Мутации в гетерозиготном состоянии

Мутации в гетерозиготном состоянии

При гетерозиготном наследовании гены происходят от двух родительских клеток для размножения и присутствуют у животных, людей и растений. Существует несколько примеров гетерозиготных генов, включая полное доминирование, совместное доминирование и гетерозиготные мутации.
Что такое гетерозиготные гены?

Во всех диплоидных организмах, которые содержат два набора хромосом, термин гетерозиготный означает, что индивидуум, образованный из двух родительских клеток, имеет два разных аллеля для одного специфического признака. Хромосомы содержат аллели в качестве специфического признака ДНК или гена. Вы наследуете аллели от обоих родителей, в случае людей, половину от своей матери и половину от своего отца.

То же самое происходит у животных и растений. Клетки содержат наборы из двух гомологичных хромосом, что означает, что наборы появляются в одинаковом положении для одного и того же признака на каждой паре хромосом. Гомологичные хромосомы имеют одинаковую генетическую структуру, но аллели могут различаться, чтобы определить, какие признаки выражены в клетке.

Что такое гетерозиготная черта?

Гетерозиготный признак — это когда два ряда хромосом находятся в одной области, поскольку аллели отличаются друг от друга. Один означает черту от матери, а другой — от отца, но оба не совпадают. Например, если у матери коричневые волосы, а у отца светлые, доминирующая черта одного из родителей будет контролировать черту или цвет волос ребенка.

Какие доминантные и рецессивные черты?

Когда два аллеля отличаются по своим соответствующим хромосомам от каждого родителя, они могут иметь доминантные или рецессивные гены или признаки. Доминирующей чертой является та, которую вы можете увидеть или заметить, например, внешний вид, или это может быть черта, вызывающая привычку, например, грызть ногти. Гетерозиготный рецессивный признак в этом случае маскируется гетерозиготным доминантным признаком, поэтому он не будет рассматриваться как доминирующий признак. В случае, когда доминанта полностью маскирует рецессивную черту, это называется полным доминированием.

Что такое неполное доминирование?

В случае неполного доминирования один гетерозиготный аллель является доминантным, а другой — рецессивным, однако доминирующий признак лишь частично маскирует рецессивный признак. Вместо этого создается другой фенотип, который представляет собой комбинацию фенотипов обоих аллелей. Например, если один родительский человек имеет темный оттенок кожи и темные волосы, а другой имеет очень светлую кожу и светлые волосы, случай неполного доминирования может быть, когда у ребенка средний тон кожи, который представляет собой смесь обоих родительские черты.

Что такое совместное доминирование?

В случае совместного доминирования в генетике оба гетерозиготных аллеля полностью экспрессируются в фенотипе от обоих родителей. Это можно увидеть, изучив группы крови потомства. Если один из родителей имеет группу крови A, а другой родитель имеет группу крови B, ребенок будет иметь группу крови с доминированием AB. В этом случае каждый из двух различных типов крови полностью выражен и одинаково выражен, чтобы быть доминантным.

Что такое гомозиготный?

Гомозиготный по сути является противоположностью гетерозиготного. У человека с гомозиготным признаком есть аллели, которые очень похожи друг на друга. Гомозиготы производят только гомозиготное потомство. Потомство может быть гомозиготным доминантным, выраженным как RR, или они могут быть гомозиготным рецессивным, выраженным как rr для признака.

Гомозиготные особи могут не иметь как рецессивных, так и доминантных признаков, выраженных как Rr. Как гетерозиготное, так и гомозиготное потомство могут родиться от гетерозиготы. В этом случае у потомства могут быть доминантные и рецессивные аллели, которые выражаются в полной доминантности, неполной доминантности или даже совладении.

Что такое дигибридный крест в генетике?

Дигибридный крест создается, когда два родительских организма отличаются по своим двум признакам. Родительские организмы имеют разные пары аллелей для каждого признака. У одного из родителей есть гомозиготные доминантные аллели, а у другого — противоположность, как у гетерозиготных рецессивов. Это делает каждого родителя полной противоположностью от другого. Все потомство, которое вырабатывается двумя родительскими организмами, являются гетерозиготными по всем специфическим признакам. Все потомки имеют гибридный генотип и выражают доминантные фенотипы для каждого признака.

Например, рассмотрите дигибридный крест в семенах, где две изучаемые черты — форма и цвет семени. Одно растение является гомозиготным по доминирующим признакам формы и цвета, представленным как (YY) для желтого цвета семян и (RR) для круглой формы семян. Генотип (YYRR). Другое растение противоположно и имеет гомозиготные рецессивные черты, такие как зеленый цвет семян и морщины в форме семян, выраженные как (yyrr). Когда эти два растения скрещиваются, все результаты становятся гетерозиготными для желтого в качестве цвета семян и круглыми в виде формы или (YrRr). Это верно для первого потомства или поколения F1 всех гибридных скрещенных растений из тех же двух родительских растений.

Поколение F2, которое присутствует, когда растения самоопыляются, является вторым поколением, и все растения имеют вариации формы и цвета семян. В этом примере около 9/16 растений имеют желтые семена с морщинистой формой. Приблизительно 3/16 получают зеленый цвет в качестве цвета семени и округлый как форму. Приблизительно 3/16 получают семена желтого цвета и морщинистой формы, а оставшиеся 1/16 получают семена зеленого цвета с морщинистой формой. В результате поколение F2 демонстрирует четыре фенотипа и девять генотипов.

Что такое моногибридный крест в генетике?

Моногибридный генетический крест сосредоточен вокруг только одного признака, который отличается у двух родительских растений. Оба родительских растения являются гомозиготными по изучаемому признаку, хотя имеют разные аллели для этих признаков. Один из родителей является гомозиготным рецессивным, а другой — гомозиготным доминантным по той же характеристике. Так же, как в дигибридном скрещивании растений, поколение F1 будет все гетерозиготным в моногибридном скрещивании. В поколении F1 наблюдается только доминантный фенотип. Но поколение F2 будет составлять 3/4 доминирующего фенотипа и 1/4 наблюдаемого рецессивного фенотипа.

Что такое гетерозиготные мутации?

Генетические мутации могут происходить в хромосомах, которые постоянно изменяют последовательность ДНК, поэтому она отличается от последовательности у большинства других людей. Мутации могут быть такими же большими, как сегмент хромосом с несколькими генами, или такими же маленькими, как одна пара аллелей. В мутации наследственности, мутация наследуется и остается с человеком в каждой клетке своего тела на протяжении всей своей жизни.

Мутации происходят, когда яйцеклетка и сперматозоид объединяются, и оплодотворенная яйцеклетка получает ДНК от обоих родителей, у которых полученная ДНК имеет генетическую мутацию. В диплоидных организмах мутация, происходящая только в одном аллеле гена, является гетерозиготной мутацией.

Генные мутации и влияние на здоровье и развитие

Каждая клетка в организме человека зависит от тысяч белков, которые должны появляться в нужных областях, чтобы выполнять свою работу и способствовать здоровому развитию. Мутация гена может помешать правильному функционированию одного или нескольких белков, а также вызвать нарушение функционирования белка или его отсутствие в клетке. Эти вещи, которые совпадают с генетическими мутациями, могут нарушить нормальное развитие или вызвать заболевание в организме. Это часто называют генетическим заболеванием.

Читать еще:  Точечный массаж от давления

В случае серьезных генетических мутаций эмбрион может даже не выжить достаточно долго, чтобы достичь рождения. Это происходит с генами, которые необходимы для развития. Очень серьезные генные мутации будут несовместимы с жизнью, поэтому эмбрион не доживет до рождения.

Гены не вызывают заболевания, но генетическое нарушение может привести к тому, что ген не сможет функционировать должным образом. Если кто-то говорит, что у человека плохие гены, это на самом деле случай дефектного или мутировавшего гена.

Каковы различные типы генных мутаций?

Ваша последовательность ДНК может быть изменена семью различными способами, что приведет к мутации гена.

Миссенс-мутация — это изменение одной базовой пары ДНК. Это приводит к замене одной аминокислоты на другую в белке гена.

Нонсенс-мутация — это изменение пары оснований ДНК. Он не заменяет одну аминокислоту другой, но вместо этого последовательность ДНК будет преждевременно сигнализировать клетке о том, что она перестает производить белок, что приводит к укороченному белку, который может функционировать неправильно или вообще не функционировать.

Мутации вставки изменяют количество оснований ДНК, потому что они добавляют дополнительный кусок ДНК, который не принадлежит. Это может привести к неправильной работе белка гена.

Мутации удаления являются противоположностью мутации вставки, поскольку есть часть ДНК, которая удаляется. Делеции могут быть небольшими, если затронуты только несколько пар оснований, или они могут быть большими, когда весь ген или соседние гены удалены.

Дублирующая мутация — это когда часть ДНК копирует себя один или несколько раз, что приводит к неправильному функционированию белка, полученного в результате мутации.

Мутации смены кадров происходят, когда рамка считывания гена изменяется из-за потери или добавления изменений в основе ДНК. Рамки считывания содержат группы из трех оснований с каждым кодом для одной аминокислоты. Мутация сдвига кадров смещает группы из трех и изменяет коды аминокислот. Белок в результате этого действия обычно нефункциональный.

Повторите мутации расширения, когда нуклеотиды повторяются несколько раз подряд. Это в основном увеличивает количество повторений короткой ДНК.

Что такое сложный гетерозигот?

Составная гетерозигота возникает, когда есть два мутантных аллеля, по одному от каждого родителя, в парах генов в одном и том же месте. Оба аллеля имеют генетические мутации, но каждый аллель в паре имеет разные мутации. Это называется сложным гетерозиготом или генетическим соединением, которое включает обе пары аллелей в одной области хромосомы.

Каковы некоторые примеры окраски у собак?

В качестве гетерозиготного примера, каждая собака несет набор из двух аллелей в одном месте на хромосоме по своим признакам. Чаще всего один является рецессивным, а другой — доминантным, и доминирующий цвет будет отображаться для окраса шерсти щенков как фенотип. Посмотрите на лабрадор ретриверов и их доминирующие цвета, где доминирующий цвет — черный, а рецессивный — шоколад.

Доминирующие признаки выражены заглавными буквами, а рецессивные признаки выражены строчными буквами для генотипа. Например, собака с генотипом BB имеет два доминантных аллеля, и она будет экспрессировать только B, так как оба являются доминантными. Собака с Bb в качестве генотипа будет экспрессировать B, так как B является доминантным, а b рецессивным. Генотип bb, причем оба являются рецессивными, будет единственным генотипом, который выражает цвет b.

Гетерозиготное состояние мутации

Похожие и рекомендуемые вопросы

Гетерозиготная мутация — означает, что у Вас один ген мутантный, другой нормальный. Значит, вероятность унаследовать заболевание для Ваших детей — 50%.
Такая же вероятность была и для Вас с сестрой. Поскольку она младше Вас, то еще не известно унаследовала ли она.
Вашей сестре и Вашим детям можно сделать тот же генетический анализ, который сделали Вам. Если они хотят сейчас узнать унаследовали они мутацию или нет.

Если у родителей Вашего отца заболевания не было, то это значит, что мутация впервые возникла у него.

Поиск по сайту

Что делать, если у меня похожий, но другой вопрос?

Если вы не нашли нужной информации среди ответов на этот вопрос , или же ваша проблема немного отличается от представленной, попробуйте задать дополнительный вопрос врачу на этой же странице, если он будет по теме основного вопроса. Вы также можете задать новый вопрос , и через некоторое время наши врачи на него ответят. Это бесплатно. Также можете поискать нужную информацию в похожих вопросах на этой странице или через страницу поиска по сайту . Мы будем очень благодарны, если Вы порекомендуете нас своим друзьям в социальных сетях .

Медпортал 03online.com осуществляет медконсультации в режиме переписки с врачами на сайте. Здесь вы получаете ответы от реальных практикующих специалистов в своей области. В настоящий момент на сайте можно получить консультацию по 48 направлениям: аллерголога , анестезиолога-реаниматолога , венеролога , гастроэнтеролога , гематолога , генетика , гинеколога , гомеопата , дерматолога , детского гинеколога , детского невролога , детского уролога , детского хирурга , детского эндокринолога , диетолога , иммунолога , инфекциониста , кардиолога , косметолога , логопеда , лора , маммолога , медицинского юриста , нарколога , невропатолога , нейрохирурга , нефролога , онколога , онкоуролога , ортопеда-травматолога , офтальмолога , педиатра , пластического хирурга , проктолога , психиатра , психолога , пульмонолога , ревматолога , рентгенолога , сексолога-андролога , стоматолога , уролога , фармацевта , фитотерапевта , флеболога , хирурга , эндокринолога .

Мы отвечаем на 97% вопросов.

Преимущество гетерозигот

Мутации двойного назначения

Довольно часто причиной бесплодия как у мужчин, так и у женщин, оказываются мутации. Интуитивно не вполне понятно, почему они существуют, да еще и в заметном количестве. Логично было бы предположить, что давление естественного отбора, особенно сильное в этой области, должно бы эффективно расправляться с такими мутациями. Но этого не происходит. На причины этого проливает свет исследование ученых из израильского Института Вейцмана Шмуэля Петроковски (Shmuel Pietrokovski) и Морана Гершони (Moran Gershoni). Они предложили математическую модель, которая продемонстрировала, что, если мутация в каком-либо гене вредит только представителям какого-то одного пола, то такая мутация будет встречаться в два раза чаще, чем похожая по вредности мутация, приносящая вред представителям обоих полов (Reduced selection and accumulation of deleterious mutations in genes exclusively expressed in men, Nature Communications, 2014).

Почему вообще мутации, вызывающие серьезные, проявляющиеся еще в детстве заболевания, но торопятся полностью исчезнуть?

Допустим, некоторые из них до недавнего времени циркулировали в малочисленных замкнутых популяциях. Так, например, ряд редких генетических заболеваний относительно часто встречается среди евреев-ашкеназов. Но не все же?

Иногда оказывается так, что вредная для кого-нибудь мутация кому-нибудь полезна.

Группа таких случаев объединена под названием «преимущество гетерозигот». В таких случаях рецессивная мутация у гомозигот (организмы с двумя копиями мутантного гена) вызывает болезнь, а гетерозиготам (организмам с одной копией мутантного гена) позволяет лучше приспособиться к условиям жизни. У людей речь идет, как правило, о лучшей переносимости инфекционных заболеваний. Серповидно-клеточная анемия и бета-талассемия – довольно тяжелые болезни крови, вызываемые мутациями в гене, кодирующем одну из субчастиц молекулы гемоглобина. Серповидно-клеточная анемия распространена в Африке, где до сих пор очень высока заболеваемость малярией. Ареалы распространения малярии и серповидно-клеточной анемии довольно точно совпадают. Оказалось, что наличие одной копии гена серповидно-клеточной анемии защищает носителя от малярии, и от анемии такой человек тоже не страдает. Бета-талассемия встречается реже, распространена в Средиземноморье, в областях, которые тоже раньше страдали от малярии. По-видимому, гомозиготы также были устойчивы к малярии.

Читать еще:  Давление 90 на 60 болит голова


Обычный и серповидный эритроциты (Wellcome Images)

Есть теория, согласно которой мутация, вызывающая в гомозиготном состоянии муковисцидоз, в гетерозиготном защищала носителя от какого-нибудь инфекционного заболевания. Выдвигались гипотезы относительно холеры, желудочно-кишечных инфекций, туберкулеза, брюшного тифа.

А бывает еще и так, что генетические вариации, снижающие фертильность одного из полов, способствуют росту фертильности другого. Широкий резонанс получило исследование итальянских ученых, опубликованное в PLOS One и посвященное генетической природе гомосексуализма. К моменту публикации этой работы уже существовал ряд свидетельств в пользу того, что гомосексуализм имеет генетическую природу, но конкретные гены не были идентифицированы. При этом было непонятно, почему соответствующий ген не покинул популяцию под давлением отбора. Авторы заметили, что родственницы гомосексуалистов достоверно чаще имеют большее число детей. Они построили математическую модель, которая подтвердила подозрения: все выглядит так, как будто существует вариант гена (или генов), вызывающий у мужчин предрасположенность к гомосексуализму, но повышающий фертильность женщин. О природе этих генов пока ничего не известно.

Несимметричное влияние на мужчин и женщин варианта какого-либо гена приводит к тому, что механизмы эволюции таких генов несколько отличаются. Этим отличиям и посвящена работа Гершони и Петроковски. Они рассматривали мутации, приводящие к полному выключению генов, работающих только у мужчин, и работающих у обоих полов. Сначала они построили математическую модель, которая показала, что мутации, затрагивающие «мужские» гены, должны встречаться в два раза чаще, чем мутации, затрагивающие «общие» гены. Когда обладательницей неудачного варианта гена является женщина, давление отбора на него не действует, а по женской линии вариант вообще может передаваться сколько угодно, оставаясь незамеченным. Затем ученые решили проверить свою догадку экспериментально. Основываясь на данных общедоступных генетических библиотек, они выбрали 95 генов, особенно активных в яичках. Правильная работа большинства этих генов необходима для появления потомства, а существенные мутации в них приводят к стерильности. Частота мутаций в этих и в контрольных (общих для мужчин и женщин) генах была проанализирована на материале «1000 геномов» Данные теоретической модели подтвердились. Несмотря на тяжелые эффекты рассматриваемых мутаций, они встречались в два раза чаще, чем мутации, общие для мужчин и женщин.

Возможно, благодаря такому новому пониманию со временем удастся объяснить, почему частота определенных болезней значительно различается у мужчин и женщин.

Исследование спектра мутаций гена MEFV в популяции Ростовской области

Периодическая болезнь (ПБ) (синонимы: семейная средиземноморская лихорадка, армянская болезнь) — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся повторяющимися эпизодами жара и асептического воспаления серозных и синовиальных оболочек (Sohar E. et al., 1967). Тяжесть симптомов варьирует индивидуально, даже среди членов одной семьи. Амилоидоз, ведущий к отказу почек, является самым тяжелым осложнением. Основным методом лечения, предотвращающим это осложнение, является применение колхицина. В случае неэффективности/непереносимости колхицина возможно применение других лекарственных средств, в том числе генно-инженерных биологических препаратов (ингибиторы ИЛ-1β и др.) (Арутюнян М. В., Акопян Г. С., 2000; Shohat M., Halpern G. J., 2011; Федоров Е. С. и др., 2013).

Причиной заболевания являются мутации в гене MEFV (MEDITERRANIAN FEVER), локализованном на коротком плече хромосомы 16 (16p13.3) (Booth D. R. et al., 2000; Саркисян Т. Ф. и др., 2007). Ген MEFV функционирует преимущественно в гранулоцитах, продуктом является белок пирин (маренострин). Данный белок состоит из 781 аминокислотного остатка и относится к семейству ядерных факторов. Белок пирин участвует в регуляции воспалительного процесса и аппоптоза. Предполагается, что в норме пирин контролирует воспалительный процесс путем деактивации иммунного ответа. Мутантный белок теряет способность обратной регуляции воспаления (Mkrtchan G. M. et al., 2006; Giaglis S. et al., 2007; Shohat M., Halpern G. J., 2011).

К настоящему времени зафиксировано более 80 мутаций, которые являются миссенс-мутациями (Федоров Е. С. и др., 2013). Разное клиническое течение может быть обусловлено разными мутациями. Самой распространенной мутацией является M694V, которая в гомозиготном и компаунд-гетерозиготном состояниях приводит к развитию наиболее тяжелых симптомов заболевания и более ранней манифестации и чаще всего сопровождается развитием амилоидоза почек; отмечена также плохая реакция на колхицин (Dewalle M. et al., 1998; Giaglis S. et al., 2007; Shohat M., Halpern G. J., 2011; Ong F. et al., 2012). В гомозиготном состоянии в основном встречаются мутации V726A, M680I и R761H. При сравнении клинических симптомов у больных гетерозигот по этим четырем мутациям с гомозиготами наблюдается 90 %-ная корреляция (Саркисян Т. Ф. и др., 2007; Shohat M., Halpern G. J., 2011). Мутации E148Q и V726A ассоциированы с относительно легким фенотипом (Bakkaloglu A., 2003; Саркисян Т. Ф. и др., 2007). Больные периодической болезнью, гомозиготные по мутации E148Q гена MEFV имеют, как правило, более гетерогенную клиническую картину и обязательно нуждаются в лечении колхицином (Topaloglu R. et al., 2005). Кроме того, встречаются гомозиготы и компаунд-гетерозиготы по E148Q с бессимптомным носительством, исключая вариант M694V/E148Q. Полученные данные могут свидетельствовать о пониженной пенетрантности этой мутации, что способствует ее широкому распространению (Shohat M., Halpern G. J., 2011). У бессимптомных носителей встречаются мутации P369S, M694I, F479L и R42W в гетерозиготном и компаунд-гетерозиготном состояниях и ассоциированы с «мягким» фенотипом. Предполагается, что эти мутации также имеют низкую пенетрантность.

Наиболее часто периодическая болезнь встречается у народов Средиземноморья (евреи, армяне, арабы, турки), однако заболевание получило широкое распространение вследствие межконтинентальных путешествий в двадцатом веке (Allen J. N. et al., 2003; Bakkaloglu A., 2003; Саркисян Т. Ф. и др., 2007). В разных популяциях мутации гена MEFV вcтречаются с разной частотой: среди турков, а также у евреев-ашкенази, частота носительства мутаций гена MEFV составляет 1:5; среди евреев, проживающих на севере Африки — варьирует от 1:5 до 1:10 (Bakkaloglu A., 2003). Согласно исследованиям Т. Ф. Саркисян и соавт. (2007), частота носительства мутаций гена MEFV среди населения республики Армения — 1:5. В Ростовской области армяне составляют значительную часть населения, но частота мутаций гена MEFV для данного региона не изучена.

Цель исследования

В связи с этим, целью данной работы было изучение спектра и частот распространения мутаций в гене MEFV среди армян и русского населения Ростовской области.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 105 жителей Ростовской области с диагнозом периодическая болезнь и имеющие родственников с данным заболеванием. Среди пациентов было 53 женщины и 52 мужчины в возрасте от 4 до 88 лет. Все пациенты подписали информированное согласие об участии в исследовании.

Читать еще:  Какая группа крови у ребенка если у родителей 2 положительная группа крови

Материалом для исследования послужили образцы крови. Для выделения ДНК из крови использовали фенол-хлороформный метод: секвенирование экзона 10 гена MEFV было выполнено на автоматическом восьми-капиллярном генетический анализаторе ABI PRISM 3500 (Applied Biosystems).

При оценке соответствия данных исследуемых выборок применяли критерий χ 2 . Определение частот аллелей и генотипов проводили с помощью закона Харди-Вайнберга. Статистический анализ проводили с помощью критерия Стьюдента. Для сравнительного анализа трех возрастных групп определяли доверительный интервал доли (Гланц С., 1999).

Результаты и обсуждение

Анализ результатов секвенирования экзона 10 гена MEFV в. 105 исследуемых образцах показал, что у 38 пациентов с диагнозом периодическая болезнь мутаций в экзоне 10 гена MEFV не обнаружено. У 67 пациентов выявлено 6 мутаций в экзоне 10 гена MEFV (рисунок 1).

Рисунок 1 — Спектр мутаций в экзоне 10 гена MEFV среди жителей Ростовской области

98,5 % больных периодической болезнью имеют хотя бы одну четырех наиболее часто встречающихся мутаций — M694V, V726A, M680I, R761H.

Среди пациентов с мутациями в гене MEFV было 38 мужчин (57 %) и 29 женщин (43 %), но эти различия статистически не значимы (p>0,05). Среди всех носителей мутации M694V 61,5 % — мужчины. Среди носителей мутации V726A также незначительно преобладают мужчины — 60 %. Мутация M680I распределена практически равномерно среди больных мужского и женского пола — 56,25 % у мужчин. Мутация R761H в исследуемой группе встретилась только у четверых пациентов — двое мужчин и две женщины. Оставшиеся две мутации A744S и K695R встретились по одному разу, у женщин. Мутации среди мужчин и женщин распределены практически равномерно, однако есть данные о неполной пенетрантности мутантных генотипов у женщин (Sarkisian T. et al., 2005).

Далее был проведен анализ спектра мутаций у жителей Ростовской области по возрастным группам: первая возрастная группа — до 1969 года рождения включительно (10 чел.); вторая возрастная группа — 1970–1999 года рождения (37 чел.); третья возрастная группа — после 2000 года рождения включительно (20 чел.) (рисунок 2).

Рисунок 2 — Частота регистрации мутаций среди жителей Ростовской области, для которых было проведено секвенирование экзона 10 гена MEFV, по возрастным группам

По представленным на рисунке 2 данным видно, что независимо от года рождения преобладает мутация M694V. Частота данной мутации в разных возрастных группах колеблется от 60 % до 95 %. На втором месте по частоте встречаемости находится мутация V726A. Однако в динамике, с течением времени, прослеживается сокращение частоты ее встречаемости (с 40 % у людей до 1969 г. р. до 15 % у детей после 2000 г. р.). Третья наиболее часто регистрируемая мутация M680I варьирует в пределах 15—29,7 % по частоте встречаемости среди населения Ростовской области. Мутация R761H регистрируется у небольшой части населения. За последние годы частота ее регистрации сократилась с 20 % до 5 %. Однако, она присутствует в популяции, поэтому ее также можно отнести к мутациям, характерным для жителей Ростовской области.

Среди пациентов с мутациями в гене MEFV (67 человек) был проведен анализ их генотипов. Чаще всего встречаются пациенты с мутациями в состоянии компаунд-гетерозигот — 41,79 %. Пациенты с мутациями гена MEFV в гомо- и гетерозиготном состоянии встречаются с практически одинаковой частотой — 29,85 % и 28,36 % соответственно (таблица 1). Таким образом, 71,64 % больных периодической болезнью, проживающих в Ростовской области, имеют две мутантные аллели в экзоне 10 гена MEFV. Похожие данные приводятся для жителей Республики Армения — 74,8 % (Sarkisian T. et al., 2005).

Таблица 1 — Количество зарегистрированных на территории Ростовской области больных периодической болезнью с различными генотипами по гену MEFV

Мутации в гетерозиготном состоянии

Наличие аллельной гетерогенности нередко приводит к тому, что у больных с аутосомно-рецессивными заболеваниями каждая из двух мутантных хромосом содержит разные мутации в анализируемом гене. Такое состояние называется компаунд-гетерозиготностью (от англ. compound — «составной»). Во избежание некоторой терминологической путаницы следует четко подчеркнуть: такие больные являются гомозиготными носителями мутантного гена в том смысле, что обе копии соответствующего гена повреждены; в то же время они являются компаунд-гетерозиготами <компаундами) применительно к конкретным (разным) мутациям в каждом из двух аллелей гена.

«Истинная» гомозиготность при аутосомно-рецессивпых заболеваниях (т.е. наличие одинаковых мутаций в обоих аллелях гена) обычно имеет место у больных, родившихся от кровнородственного брака и получивших от обоих родителей одну и ту же мутантную хромосому, исторически унаследованную от общего предка.

Еще более сложной является ситуация, когда различные мутации в одном гене могут приводить к развитию совершенно различных клинических фенотипов, квалифицируемых как самостоятельные нозологические формы. Ярким примером такой дивергенции является ген нейрональной а1А-субъединицы потенциал-зависимого кальциевого канала, расположенный на хромосоме 19р 13.1. Различные типы мутаций в данном гене ответственны за развитие 3 самостоятельных форм аутосомно-доминантных наследственных заболеваний нервной системы:

экспансия тринуклеотидных CAG-повторов в кодирующей области гена приводит к манифестации одной из форм доминантных атаксий — спиноцеребеллярной атаксии 6-го типа (СЦА6); при этом заболевание характеризуется развитием изолированной медленно прогрессирующей атаксии и атрофией верхних отделов полушарий и червя мозжечка [Zhuchenko О. et al., 1997];

точковые нонсенс-мутации в данном гене с преждевременным обрывом трансляции являются причиной развития так называемой эпизодической атаксии 2-го типа (ЭА2); она характеризуется пароксизмальными кратковременными приступами атаксии, головокружения, тошноты и диплопии, которые нередко купируются ацетазоламидом [Ophoff R. et al., 1996; Tournier-Lasserve E., 1999].

— наконец, точковые миссенс-мутации в этом же гене, ведущие к замене аминокислоты в составе белка и, предположительно, приобретению мутантным белком новой функции, являются причиной развития семейной гемиплегической мигрени [Carrera P. et al., 1999; Toumier-Lasserve E., 1999]. Хотя указанные клинические формы имеют некоторые общие симптомы (атаксия у больных СЦА6 и ЭА2, пароксизмальность клинических проявлений при ЭА2 и семейной гемиплегической мигрени, наличие атрофии червя мозжечка при всех трех клинических формах), данные фенотипы в клиническом смысле, несомненно, представляют собой самостоятельные заболевания. Эти заболевания являются аллельными, поскольку они обусловлены различными мутантными аллелями единого гена. Такая совокупность аллельных заболеваний, различающихся по своим базовым фенотипическим проявлениям но связанных с повреждением одного гена, называется аллельная серия.

Манифестация отличающихся друг от друга заболеваний в рамках каждой аллельной серии объясняется, наиболее вероятно, разными функциональными последствиями соответствующих мутаций (повреждение различных доменов белка, вариабельные механизмы действия мутаций) и рядом других молекулярных факторов (эффект генов-модификаторов, особенности сцепленных гаплотипов и т.д.). Существование аллельных серий является достаточно распространенным феноменом в нейрогенетике, который существенно расширяет наши представления о патогенезе наследственных неврологических заболеваний, функционировании различных биохимических «цепей» нервной системы в норме и при патологии, механизмах формирования конкретных фенотипов.

Таким образом, с точки зрения современных знаний, взаимодействие между генотипом и фенотипом носит весьма сложный, комплексный характер, что находит свое преломление в решении различных вопросов диагностики и лечения наследственных заболеваний нервной системы.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector